แซนดรา บุลล็อกเกิดที่ วอชิงตัน ดี.ซี. เธอเริ่มต้นอาชีพนักแสดงโดยการย้ายไปอยู่ที่นิวยอร์กและเข้าเรียนการแสดงที่ เนเบอร์ฮูด เพลย์เฮาส์ หลังจากได้แสดงละครเวทีบ้าง เธอได้รับคำชมจาก ละครออฟบรอดเวย์เรื่อง No Time Flat และหลังจากนั้นในปี 1992 ได้เล่นภาพยนตร์เรื่อง Love Potion No. 9 และ The Thing Called Love แต่ไม่ประสบความสำเร็จ แต่เธอก็ยังถูกเรียกตัวให้มารับบทแฟนสาวของ คีเฟอร์ ซุเทอร์แลนด์ ที่ถูกลักพาตัวไป ในเรื่อง The Vanishing (1993) ต่อมาเธอได้แสดงในผลงานชิ้นสำคัญของเธอคือ หนังแแอกชันของ ซิลเวสเตอร์ สตอลโลน เรื่อง Demolition Man และต่อมาในปี 1994 เธอได้รับคัดเลือกเป็นนางเอกประกบคู่กับ คีนู รีฟส์ ในเรื่อง Speed ถือเป็นหนังแอ๊คชั่นที่ถือได้ว่าประสบความสำเร็จสูงสุดเรื่องหนึ่ง

ต่อมาเธอได้แสดงในบทเบา ๆ อย่าง While You Were Sleeping (1995) ที่ประสบความสำเร็จทั้งในด้านรายได้และเสียงตอบรับจากนักวิจารณ์ จากนั้นแสดงเรื่อง A Time to Kill (1996) ของผู้กำกับ จอห์น กริชแฮม และหนังเรื่องต่อมาก็ไม่ประสบความสำเร็จมากนักอย่าง In Love and War (1996) และ Two If By Sea (1996) หรือ Speed 2: Cruise Control (1997) ที่ไม่ประสบความสำเร็จอย่างที่ใคร ๆ คาดหวัง

บุลล็อกเปิดบริษัทสร้างหนังชื่อว่า ฟอร์ตินฟิมส์ และแสดงนำให้ผลงานเรื่องแรกของบริษัท ในเรื่อง Hope Floats (1998) ที่ประสบความสำเร็จพอสมควร ต่อมาแสดงในภาพยนตร์เรื่อง Practical Magic (1998) ประกบกับ นิโคล คิดแมน และแสดงใน Forces of Nature (1999) ร่วมกับ เบน แอฟเฟล็ค ต่อมาในปี 2000 เธอสวมบทคอลัมนิสต์หนังสือพิมพ์ ในเรื่อง 28 Days และ ในเรื่อง Miss Congeniality แสดงเป็นตำรวจหญิง และต่อมาคือเรื่อง Murder By Numbers (2002) และในปีเดียวกันนี้ เรายังจะได้เห็นเธอในหนังรักเบาสมอง เรื่อง Two Weeks Notice แสดงร่วมกับ ฮิวจ์ แกรนท์

ในปี 2009 ถือเป็นปีแห่งความสำเร็จของบุลล็อกก็ว่าได้เพราะเธอมีผลงานภาพยนตร์ทำเงิน 2 เรื่องคือ The Proposal และ The Blind Side ซึ่ง The Proposal ทำเงินไปกว่า 314 ล้านเหรียญทั่วโลก ส่วน The Blind Side ทำเงินไป ล้านเหรียญ นอกจากนั้นบุลล็อกยังคว้ารางวัลออสการ์ สาขานักแสดงนำหญิงยอดเยี่ยมประจำปี 2009 รางวัลลูกโลกทองคำสาขานักแสดงนำหญิงยอดเยี่ยมประเภทดราม่าและรางวัลสมาคมนักแสดงภาพยนตร์และโทรทัศน์สาขานักแสดงนำหญิงยอดเยี่ยมจากเรื่อง The Blind Side มาครองอีกด้วย อย่างไรก็ตามบุลล็อกคว้ารางวัลราซเบอร์รี่เน่าสาขานักแสดงนำหญิงยอดแย่จากเรื่อง อลเวงนัก กรี๊ดรักนายสตีฟ ทำให้บุลล็อกเป็นนักแสดงคนแรกที่คว้าทั้งรางวัลยอดเยี่ยมและยอดแย่มาครองในปีเดียวกัน